破解血液中的密碼，李佳團隊發(fā)掘腫瘤早篩利器 | 螺旋新知
2024-12-18
“科研不是為了發(fā)表文章，而是為了找到科學的真相?！?/p>
導師的這句批評，像一盆冷水，澆滅了李佳初入科研時的燥熱之火，也讓他靜下心來思考科研的真正意義：醫(yī)學科研不僅是結(jié)果的展示，更是一場通向解決現(xiàn)有困境的探索之旅。如今，在華大基因智惠醫(yī)學研究院，李佳以多組學技術(shù)為工具，致力于孕期疾病、腫瘤和慢性疾病等復雜病癥的早期預測與干預研究，為臨床難題尋找新的解決方案。（點擊此處，查看報道原文）
孕期腫瘤有跡可循
近年來，孕期腫瘤逐漸成為各國孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，發(fā)生率約為1/1000，乳腺癌、黑色素瘤、宮頸癌和霍奇金淋巴瘤是常見類型。
“孕期腫瘤的發(fā)病隱匿性高，尤其是在母體生理變化的影響下，傳統(tǒng)檢測手段往往難以捕捉到早期信號。”李佳及其團隊在大量孕婦無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，部分孕婦存在多條染色體離群的情況。進一步追蹤后發(fā)現(xiàn)，這些異常結(jié)果中有相當一部分與孕期腫瘤密切相關(guān)。
該團隊研究分析發(fā)現(xiàn)，NIPT是依賴于母體血漿中胎兒游離DNA對胎兒染色體異常進行評估。但當孕婦罹患腫瘤時，腫瘤細胞的DNA也會進入母體血液中，形成循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），從而導致NIPT結(jié)果顯示全基因組拷貝數(shù)的顯著異常。
一例正常孕婦全基因組拷貝數(shù)分布散點圖
一例肝癌孕婦全基因組拷貝數(shù)異常和多條染色體離群散點圖
注：淺綠色表示≤0拷貝數(shù)，代表純合型缺失；深綠色表示1拷貝數(shù)，代表雜合型缺失；藍色表示2拷貝數(shù)，為正常結(jié)果；深紅色表示3拷貝數(shù)，代表染色體片段重復；淺紅色表示>4 拷貝數(shù)，代表染色體片段高水平重復。
孕婦患有腫瘤會導致NIPT結(jié)果中表現(xiàn)出多條染色體離群，但反過來一定成立嗎？其實不然，只有不到10%的多條染色體離群與腫瘤有關(guān)，多數(shù)由其他因素導致，如子宮肌瘤、母親本身存在染色體異常等。
基于血漿游離腫瘤DNA全基因組拷貝數(shù)變異，李佳團隊建立了一套針對多條染色體異常樣本的腫瘤風險分析流程，并結(jié)合腫瘤標志物檢測，將惡性腫瘤的陽性預測值提升至80%以上，為孕期腫瘤的早期篩查提供了更為精準的技術(shù)支持。
“過去臨床上NIPT檢測結(jié)果異常往往重新檢測或者采用其他手段。而現(xiàn)在我們深入分析這些異常，將這種異常轉(zhuǎn)化為早期健康預警信號，從而幫助孕婦獲益，這正是科研的價值所在?！崩罴呀榻B道。
從血液中追蹤腸癌信號
腫瘤的形成和擴散常伴隨許多微弱但關(guān)鍵的生物信號。識別這些信號并及時干預，是當前抗癌研究的核心。
以結(jié)直腸癌為例，其早期癥狀不明顯，干預窗口期較長，如果在早期篩查和干預，可大幅提高患者的生存率。然而，現(xiàn)行的結(jié)腸鏡檢查雖為金標準，但由于侵入性、腸道準備復雜、麻醉等因素，導致高風險人群的依從性較低。
面對這一難題，糞便和血液檢測成為結(jié)直腸癌篩查的新趨勢。2024年，哈爾濱市啟動了覆蓋240萬人的消化系統(tǒng)腫瘤及“四高”免費檢測項目，依托華大基因的糞便DNA甲基化檢測技術(shù)對結(jié)直腸癌和進展期腺瘤風險進行評估，初篩出高風險人群后再進一步安排結(jié)腸鏡檢查。李佳介紹道：“糞便DNA甲基化檢測技術(shù)具有較高的靈敏度和準確性，無創(chuàng)、無須限制飲食的特點大幅提升了依從性。然而，我們也發(fā)現(xiàn)部分人對于糞便檢測存在抗拒。”
正因如此，依托于上述哈爾濱民生項目，李佳團隊正開展消化道腫瘤的多組學研究，旨在構(gòu)建針對結(jié)直腸癌和胃癌的多組學篩查模型。除了循環(huán)游離DNA（cfDNA）甲基化之外，團隊還將代謝組學、腫瘤蛋白標志物檢測、small RNA測序、免疫組庫測序和腸道糞便宏基因組測序等多項數(shù)據(jù)整合進篩查模型，力圖構(gòu)建出一個更全面的早期腫瘤預警系統(tǒng)。
“血液檢測的優(yōu)勢在于便捷性，且更易被患者接受?！崩罴阎赋觯霸诿舾行院吞禺愋陨?，我們希望血液檢測能夠與糞便DNA甲基化檢測相當，甚至在部分維度上有所超越，使血液檢測成為結(jié)直腸癌篩查的全面補充，滿足不同場景和人群的需求，讓結(jié)直腸癌篩查變得更便捷和高效?！蹦壳?，該項目的樣本收集已順利進行，預計將在一年內(nèi)完成模型的初步驗證。
在科學中探尋真相
剛讀博士時，李佳也曾為遲遲未出論文成果而焦慮，急切地希望能盡快取得實驗結(jié)果。然而，導師的一句批評“科研不是為了發(fā)表文章，而是為了找到科學的真相”如同當頭棒喝，也讓他正式踏上“尋找真相之旅”。
如何尋找真相？
“深入未知。”
如何證明你發(fā)現(xiàn)的就是真相？
“要經(jīng)得起臨床的驗證?！?/p>
在李佳看來，這正是科研的魅力，一個漫長的探索過程，一個從未知到已知的過程?！熬拖馧IPT的發(fā)展，十幾年前它還只是一個科研結(jié)果，經(jīng)歷了臨床反復驗證后，現(xiàn)已廣泛納入我國染色體異常產(chǎn)前篩查與診斷體系中，為千萬孕婦的健康新生保駕護航?！?/p>
近期，通過應用多組學檢測技術(shù)，李佳的團隊發(fā)現(xiàn)了預測早產(chǎn)的新蛋白質(zhì)標志物。他介紹道：“我們使用這些蛋白標記物開發(fā)的早產(chǎn)預測技術(shù)顯示出比臨床已有的臨床指標（如纖維連接蛋白1和宮頸長度測量）更好的篩查性能，當前正在推進該技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化?！?/p>
李佳與團隊希望通過自己的探索，將研究成果成功轉(zhuǎn)化為臨床應用，解決當下技術(shù)和知識尚未能解決的難題，為社會帶來一點點進步。
“過去，我們或許更多是在追趕歐美發(fā)達國家的步伐，而今天，我們已經(jīng)站在必須自行摸索新路的‘深水區(qū)’?！崩罴颜J為，這既是時代的挑戰(zhàn)，也是一種自我突破的機遇。每一個發(fā)現(xiàn)都帶來新的可能，每一步進展都是向科學真相更進一步。他堅信，正是在這條不斷探索的道路上，即便只是找到真相的一部分，依然能為生命科學的進步和人類健康帶來希望與改變。
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